代谢组学

Cell Metabolism解读!科学家们详细解释细胞“铁死亡”背后的代谢分子基础

2021年1月23日 讯 /BIOON/ --近日,一项刊登在国际杂志Cell Metabolism上题为“The Metabolic Underpinnings of Ferroptosis”的研究报告中,来自德国和俄罗斯的科学家们通过研究揭示了铁死亡(ferroptosis)的代谢基础;异常代谢和生化过程所导致的急慢性细胞压力或会诱发普遍的非细胞凋亡的细胞死亡形式,通常称之为“铁死亡”,铁死亡在不同的细胞死亡方式中具有独特性,其主要与病理生理学状况有关,因为多种代谢通路或会直接影响细胞对脂质过氧化和铁死亡的敏感性,比如(硒)硫醇代谢、脂肪酸代谢、铁处理、甲戊酸途径和线粒体呼吸过程等。

此外,诸如如硒依赖性的谷胱甘肽过氧化物酶4和NAD(P)H/铁死亡抑制蛋白-1/泛醌轴等关键的细胞氧化还原系统也都在发挥着作用,其会不断监视并中和细胞膜中的氧化性损伤;由于这种细胞死亡形式是一些疾病出现的根源,同时其也能为干预提供多种药理上的可行性节点,因此,在过去很多年里,科学家们旨在更加深入地去理解铁死亡的具体过程和分子机制。

图片来源:Frontiers

研究者指出,铁死亡被认为与多种疾病发生直接相关,比如神经变性疾病和癌症;其被认为是细胞破裂所造成的组织死亡的主要驱动力,同时其也能作为引发坏死性炎症发生的过程。从另一方面来讲,铁死亡的诱导或会给科学家们留下独特的可能性来有效清除特定的肿瘤细胞,尤其是那些处于高间质细胞状态的细胞,以及那些从药物疗法中逃逸的细胞;无论哪种方式,深入理解调节铁死亡过程的代谢基础或有望帮助寻找潜在的药理性靶点来治疗铁死亡相关的多种人类疾病。

铁死亡被认为是由化学和屋里影响引起的细胞功能的偶然和灾难性破坏,如今其被认为机体多种代谢通路的扰乱和主要铁死亡监测系统不当功能的合并;铁死亡在多种退行性疾病中所扮演的关键角色如今越来越受到科学家们的重视,但考虑到脂质过氧化作用在多种退行性疾病中的既定作用,这或许就并不让科学家们觉得惊讶了。如今研究人员识别到某些癌细胞会表现出甚至获得对关键铁死亡调节系统的显著依赖性,但在对抗几乎无法治疗的实体肿瘤时,却给我们留下了尚未开发和独特的选择。

然而,尽管研究人员投入了大量的精力和热情来研究铁死亡调节的过程和分子机制,但目前在阐明铁死亡过程本身上研究人员觉得还存在很大差距,该过程除了缺乏体内适用的小分子调节子外,其还是有希望作为新型靶点来帮助进一步开发利用的。此外,类似于细胞凋亡的活性caspase-3或坏死性凋亡的磷酸化MLKL等对细胞凋亡非常特殊的生物标志物,还有待于科学家们在对神经变性疾病患者或其它相关疾病患者的活检样本进行研究才能发现并验证,这反过来就有望成为一种非常有价值的工具,不仅能明确阐明铁死亡与多种疾病的关联,还能帮助评估新型疗法的药效学。

该研究领域的一个重大未知事项就是是否铁死亡有任何生理学意义,最近的研究结果表明,CD8+ T细胞衍生的干扰素-γ能够是的肿瘤靶向细胞对铁死亡变得敏感,这或许就提供了一种概念,即机体中特定的细胞的确能利用铁死亡来进行疾病的预防,或在神经元网络建立过程中利用器官的塑造过程。在机体生命过程中铁死亡的另一个暗示可能是,这种古老的细胞死亡形式或会影响机体衰老,正如在秀丽隐杆线虫报道的那样。实际上,人类机体较高的系统性铁状态或能预测机体较低的健康寿命,因此,利用干预策略来限制铁死亡或能促进人群的健康衰老过程。

最后研究者表示,关于大量铁死亡与相关脂质过氧化过程的研究报告揭示了让科学家们觉得非常有意思的思路,即细胞命运决定的分子和代谢基础或能被用来改变机体生存和死亡之间的平衡状态。

参考资料:

Jiashuo Zheng,Marcus Conrad. The Metabolic Underpinnings of Ferroptosis, Cell Metabolism (2020) doi:10.1016/j.cmet.2020.10.011

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