代谢组学

Cell重磅:揭示精子和卵细胞基因组整合的机制

2020年3月14日讯 ——精子进入卵子,胚胎发育,最后婴儿出生。那么母亲的半基因组是如何与父亲的半基因组融合形成一个新的人类基因组的呢?事实证明,对于受精过程中这些相对短暂但却至关重要的初始阶段,研究人员并不是很了解。
加州大学圣地亚哥医学院的研究人员发现,SPRK1酶在解开精子基因组、剔除特殊包装蛋白、打开父方DNA并进行重大重组方面迈出了第一步--所有这一切都在几小时内完成。
这项研究发表在2020年3月12日的《Cell》杂志上。
图片来源:Cell
"在这项研究中,我们只是对回答生命起源的基本问题感兴趣,"加州大学圣地亚哥分校医学院细胞和分子医学系的资深作者Fu Xiangdong博士说。"但在这个过程中,我们发现了一个步骤,可能会对一些人造成障碍,导致一对夫妇的生育困难。现在我们知道SPRK1在这里起作用,它在不孕中的潜在作用可以进一步探索。"
精子比人体正常细胞小20倍。虽然精子携带的遗传物质只有普通细胞的一半,但它需要以一种特殊的方式折叠和包装以适应环境。一种自然的方式是用另一种叫做"精蛋白"的蛋白质取代组蛋白--一种缠绕着DNA的蛋白质,就像项链上的珠子。
但Fu的团队长期以来研究SPRK1的原因则完全不同:因为它剪切RNA的能力,这是将基因翻译成蛋白质的重要一步。他们之前发现SPRK1在结肠癌中被过度激活,他们开发了抑制这种酶的抑制剂。
但早在1999年,Fu发表了一篇论文,首次描述了这种酶在RNA剪接中的作用,之后不久,希腊的一个研究小组就发现了构成SPRK1底物(这种酶作用的蛋白质)和鱼精蛋白的氨基酸构建块序列的相似性。Fu想了好几年,但没有研究精子发育的专业知识和工具。2015年,Gou Lan-Tao博士在面试博士后研究员职位时,Fu意识到,凭借Gou Lan-Tao在精子发生方面的经验,也许可以揭开他想要的答案。
"我对Gou Lan-Tao说,让我们做别人没做的事。我有自己的理论,你有自己的专长。所以我们借用了我们需要的设备,利用了我们在加州大学圣地亚哥分校的核心设施。令人惊讶的是,我们所尝试的一切都支持了我们的假设--SRPK1有着双重功能,一旦精子和卵子相遇,就会用组蛋白替换精蛋白。"
根据Fu的说法,SPRK1很可能在胚胎发生的早期就开始扮演这一角色,然后进化出了拼接RNA的能力。通过这种方式,即使在胚胎发育不再需要SPRK1的时候,它也能存活下来。
Fu、Gou和他们的团队下一步想要确定指示精子与母体基因组同步的信号。
"我们现在有很多新想法,"Fu说。"我们对精子形成、受精和胚胎形成过程中的每一步了解得越透彻,我们就越有可能在生殖系统出现故障时对有生殖问题的夫妇进行干预。"
参考资料:

【1】How sperm unpack dad's genome so it can merge with mom's

【2】Fu Xiangdong et al. Initiation of Parental Genome Reprogramming in Fertilized Oocyte by Splicing Kinase SRPK1-Catalyzed Protamine Phosphorylation. Cell. 2020. DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.020
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