蛋白质组学

中国人结肠癌遇到多组学,大佬又出新品~

 

 

 

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结肠癌(Colorectal Cancer,CRC)是全球第四大致命癌症,仅2018年统计,发病数将近200万,致死人数约90万,其中CRC尤其是转移性CRC导致的死亡率明显高于非转移性CRC。那么当结肠癌遇上多组学会产出怎样的结果呢!这篇高分文献给你答案!

近日,中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)曾嵘研究组、吴家睿研究组与海军军医大学第1附属医院(上海长海医院)张卫研究组联合国科大杭州高等研究院系统生物学重点实验室和上海科技大学等单位,在Cancer Cell在线发表题为Integrated Omics of Metastatic Colorectal Cancer 的研究论文。该研究整合了系统生物学理论、组学分析技术和临床基础,绘制了个中国人结肠癌及转移相关的多组学图谱,并且提出了转移性结肠癌分子分型与个性化治疗新策略。

蛋白质组学

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转移性结肠癌的多组学研究

 

 

研究思路

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蛋白质组学及修饰组学

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蛋白质组学

 

 

结果速递

 

1.CCRC样本发生基因突变

 

通过对来自146例CCRC患者的样本进行混合光谱库分析,得到了CRCs的突变图谱。其中最常见的癌症相关突变是APC、TP53和KRAS。通过临床病理特征将CCRC队列与TCGA或MSK CRC队列区分开,对两个队列临床特征的倾向性评分匹配(PSM)进行基因组特征比较,结果表明基因特征可能是亚洲CRCs特有的。

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蛋白质组学

图1.146例CCRC患者样本基因突变图谱

 

 

2.CCRC分子亚型及临床预后

 

通过对146例CCRC原发肿瘤的定量蛋白质组数据分析,划分出了3个具有显著不同功能偏好的结肠癌分子亚型,这三种亚型的预后显著不同。根据不同的预后,可为晚期癌症临床患者提供更为准确的临床决策和及时的治疗。

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蛋白质组学及修饰组学

图2.CCRC患者蛋白质组亚型分类及临床意义

 

 

3.CCRC磷酸化蛋白质特征

 

基于原发病灶的磷酸化蛋白质组定量图谱,得出蛋白质磷酸化调节的异常与肿瘤的转移高度相关,能够有效的判别结直肠癌症患者的转移情况。研究结果还发现同一患者转移灶的基因组与原发灶的基因组没有明显差异。转移性结直肠癌的转移灶与原发灶在蛋白质、磷酸化修饰、激酶底物网络水平上却明显不同,表明对于转移性肿瘤的分析需要同时考虑原发灶和转移灶状态。

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蛋白质组学

图3.CCRC患者的磷酸化蛋白特征

 

 

 

4.磷酸化蛋白富集及激酶-底物网络

 

基于配对的原发灶-转移灶的蛋白质组/磷酸化蛋白质组数据,量化分析了激酶与底物相互作用网络;通过激酶活性富集、激酶底物相关性网络分析了蛋白质亚型之间,原发灶和转移灶之间的异质性。

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蛋白质组学

图4.磷酸化蛋白富集及激酶-底物网络

 

 

5.miniPDX模型探索激酶靶向药物药敏试验

研究人员建立了来自22位结直肠癌患者的31个人源性肿瘤异种移植模型,并进行了三种激酶靶向药物(Afatinib、Gefitinib和Regorafenib)的药敏实验,验证了来自同一患者的原发灶和转移灶对同一药物表现出不同的反应。研究结果表明,对于转移性肿瘤的治疗不仅是个性化的,甚至是位置特异的。说明激酶磷酸底物网络在预测mCRC患者的药物敏感方面有巨大潜力。

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图5.miniPDX模型探索激酶靶向药物药敏试验

 

 

结论

 

本研究通过对转移癌症多组学研究发现,蛋白质组学模式可以清楚地对CRC患者的原发肿瘤进行分类,并以此结果可以及时作出决策和精准的预后评估。通过构建激酶-底物网络的机器学习模型,该研究为药效判别提供了准确的预测,从而为癌症个性化用药提出了超越基因组分析的新方向。

单纯研究某一层次生物分子变化,来寻找样本之间的差异从而得到预期结果,已经很难满足系统生物学越来越高的研究期望。更多的研究学者将采用多组学研究方法(基因组、转录组、蛋白组、代谢组实验数据进行结合),更能对生物系统进行全方位和深层次的解读。

 

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转移性结肠癌的多组学研究
期刊名称:Cancer Cell
IF:26.602
样本选择:146例中国结肠癌患者(70例早期转移性结肠癌患者、76例早期非转移性结肠癌患者)
取样策略:原发肿瘤组织(T)、远端正常组织(N)、癌旁组织(P)、配对的外周血细胞(BC)、远端肝转移组织(LM)
技术策略:外显子测序、甲基化芯片、定量蛋白质组、磷酸化蛋白质组

 

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