蛋白质组学

乳腺癌蛋白质组学研究挖掘出新型辅助治疗策略

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,据资料统计,发病率占全身各种恶性肿瘤的7-10%,在妇女中发病率仅次于子宫癌,它的发病常与遗传有关,以及40-60岁之间,绝经期前后的妇女发病率较高,仅约1-2%的乳腺患者是男性。根据乳腺癌的分子分型又可以分为LuminalA型、LuminalB型、三阴性、HER2型。化疗耐药性导致的肿瘤复发是晚期乳腺肿瘤面临的主要临床挑战。

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针对这难题,近期来自赛克勒医学院的研究团队发表了“Proteomic patterns associated with response to breast cancer neoadjuvant treatment” 利用蛋白质组学方法,分析了来自35例病人的113个石蜡包埋样品的乳腺癌样本,根据蛋白治疗前后的表达模式最终确定了脯氨酸生物合成途径的两种蛋白(PYCR1、ALDH18A1)可能与乳腺癌新辅助治疗抗药性相关。

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结果速递

 

1.样本信息及定性定量结果

选了35例患者的不同类型的组织:进行辅助治疗前的肿瘤组织(其中一位患者分析了双侧乳腺肿瘤组织)、治疗后的残留肿瘤组织及其临近的正常组织。利用蛋白质组学质谱技术,共鉴定到了7600种蛋白,其中7180种蛋白有定量信息,每个样本中有3200-3900种蛋白。

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2.表达模式分析

将蛋白质表达模式分为正常,治疗前和治疗后肿瘤样品之间的八种蛋白质水平变化曲线;根据MP病理反应评分有316种显着改变的蛋白质具有更好的应答性,并且本质上,显着下调的蛋白质在响应者中遵循模式1,在非响应者中遵循模式3,而显着上调的蛋白质在响应者中遵循模式2,在非响应者中遵循模式4,更好的应答者中上调蛋白的组合网络显示出氨基酸生物合成途径,戊糖磷酸途径,炎性应答和糖酵解/糖异生的显着丰富;在更好的应答者中,下调蛋白的组合网络显示出TCA循环,氧化磷酸化,PPAR信号传导和脯氨酸生物合成途径显着富集。通过加权基因相关网络分析(WGCNA)也证实了较小的肿瘤表现出增加的氧化磷酸化和TCA循环。如预期的那样,大肿瘤显示出较高水平的增殖标志物,糖酵解升高。该代谢变化还伴随着磷酸戊糖途径,丝氨酸合成和脯氨酸生物合成的上调。上述均将脯氨酸的生物合成途径(特别是PYCR1和ALDH18A1)与无复发生存相关联。

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3.组学结果的验证

通过Cox比例风险模型验证了的治疗后PYCR1水平在我们的蛋白质组学数据中具有预后价值。另外通过TCGA数据库数据也证明了PYCR1的高mRNA水平也与不良的无进展生存期显着相关。而且通过细胞代谢组学也验证了当MCF7细胞敲除PYCR1之后降低了总体细胞内脯氨酸水平,特别是谷氨酰胺的脯氨酸生物合成与对照细胞相比,PYCR1-KO细胞具有更高的基础呼吸速率,在压力下,多余的呼吸能力或细胞化线粒体呼吸的能力降低了。表明PYCR1可能在维持良好的线粒体功能以支持应激条件下的呼吸中发挥作用,从而可能有助于肿瘤细胞的存活。并且KO细胞增加了对抗癌药物紫杉醇和阿霉素敏感性更高。

 

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总结

 

 

 

综上所述:本文临床蛋白质组学结果确定PYCR1是候选的癌症调节剂,同时与激素阳性肿瘤的关联更强。并且通过PYCR1-KO细胞的蛋白质组学分析进一步论证了这些结果。上述结果为化学疗法与PYCR1抑制剂的潜在组合,ER [+]和TNBC以及含有TN区的异质性肿瘤的治疗开辟了一条新途径。

 

 

 

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