蛋白质组学

Nature Medicine黑色素瘤PD-L1免疫疗法的新途径

免疫检查点及抗体药物

阻断程序性死亡配体-1(PD-L1)与程序性死亡-1(PD-1)受体的相互作用等抑制性检查点,可有效地抑制肿瘤细胞的免疫逃逸。在转移性黑色素瘤患者中首次发现了免疫检查点抗CTLA 4抗体(Ipilimumab)阻断,可以使肿瘤病人临床受益,很快CTLA-4抗体被更有效、毒性更小的抗Pd-1抗体(pbrobrolizumab和nivolumab)所取代。这一概念从根本上改变了世界范围内的癌症治疗,仅在几年内,抗PD-1或抗PD-L1抗体就被批准用于其他几种癌症,包括肺癌、肾癌和霍奇金淋巴瘤,目前几乎所有类型的癌症都在进行评估。

尽管取得了这些重大进展,但大多数患者仍存在对免疫治疗的原发性或继发性耐药,仍然需要可靠和动态的预测生物标志物。肿瘤PD-L1的表达是一种潜在反应疗效的生物标志物,但其调控的复杂机制尚不完全清楚。

免疫检查点抗肿瘤新机制

法国国家健康与医学研究院U981, 巴黎-萨克雷大学, 巴黎文理研究大学等机构的科学家,联合在最新一期Nature Medicine发表文章,发现黑色素瘤免疫逃逸新机制,Translational control of tumor immune escape via the eIF4F–STAT1–PD-L1 axis in melanoma,作者发现真核翻译起始复合物eIF4F结合了mRNAs的5‘端,通过调节信号转导子和转录激活因子1(STAT 1)转录因子的翻译,调节干扰素-γ诱导的PD-L1在癌细胞表面的表达。eIF4F复合物的形成与人黑色素瘤免疫治疗的反应相关。eIF4F的RNA解旋酶组分eIF4A具有较强的抗肿瘤免疫调节作用。因此,作为抗癌药物的eIF4A抑制剂也可能作为癌症免疫疗法新的候选药物

结果

eIF4F复合物形成与PD-L1表达高度相关
eIF4F 调节STAT1 mRNA转录
靶向eIF4F抑制剂silvestrol通过STAT1发挥作用
4ebp1−/−;4ebp2−/−双敲除小鼠研究eIF4F对STAT1的调节

4E binding proteins 1 and 24EBP1/4EBP2)抑制eIF4F复合物的形成,抑制其作用。

4ebp1/;4ebp2/双敲除小鼠,因为eIF4F不被抑制,故STAT1不被抑制。野生型的小鼠,STAT1被抑制。

靶向eIF4F抑制剂silvestrol可以通过抑制STAT1抑制荷瘤小鼠肿瘤生长,并可增强PD-1抗体抗肿瘤作用。

Microfluidic western blotting(文章描述为微流控western blot技术)

Microfluidic western blotting was performed using the Simple WesternWes system (ProteinSimple), a combination of capillaryelectrophoresis and immunodetection techniques, following the manufacturer’s protocols.

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