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科学大发现!Cell:肿瘤产生的色氨酸代谢酶,或是新免疫治疗靶点

本文转自奇点网。

免疫治疗是目前癌症治疗的一个火爆领域,目前已有好几款药物上市,但这个领域可挖掘的还有很多。近日,德国癌症研究中心和柏林健康研究所的研究人员在顶刊《Cell》上发表研究成果"IL4I1 Is a Metabolic Immune Checkpoint that Activates the AHR and Promotes Tumor Progression",研究团队找到了一个癌症免疫治疗的新潜在靶点——IL4I1,IL4I1是一个代谢酶,由肿瘤产生,分解色氨酸得到的代谢物能够激活芳烃受体(AHR),从而增强肿瘤的侵袭性,还抑制抗肿瘤免疫。因此,IL4I1抑制可能是一种新的免疫治疗途径。

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芳烃受体参与调解多个生理过程,包括血管生成、造血、药物和脂质代谢、细胞运动和免疫调节。激活芳烃受体的配体除了环境外源物质,微生物和细胞代谢的产物也是一大来源,例如色氨酸的代谢产物。肿瘤细胞IDO1和TDO2这两种色氨酸代谢酶高表达,分解色氨酸产生犬尿氨酸,与芳烃受体结合,增强癌细胞的运动性,诱导杀伤性T细胞上调PD-1的表达,以及杀伤性T细胞的死亡。因此,IDO1抑制剂被研发出来。然而,2019年首个IDO1抑制剂的III期临床试验宣告失败[3],在失败的经验总结中,虽然研究人员认为有部分原因是没有基于IDO1表达水平对患者进行分层,但也有观点认为与目前对底层机制的认识不足有关。因此,研究人员假设,芳烃受体可能有其他激活途径,导致了对IDO1抑制剂的抵抗。为了验证这个假设,他们进行了这次研究。

此次德国癌症研究中心和柏林健康研究所的研究人员:

1. 分析TCGA数据,芳烃受体可能可能受其他色氨酸代谢酶激活

对TCGA数据库的32种不同类型的肿瘤进行分析。大部分肿瘤中IDO1或TDO2高表达的,芳烃受体也处于高水平。通过WGCNA分析(加权基因共表达网络分析,可以将具有相似共表达模式的基因分类到不同模块中),32种肿瘤中有23种,IDO1和TDO2与芳烃受体存在于同一模块,而另外9种则不存在,说明有其他色氨酸代谢酶激活了芳烃受体。

2. 发现与芳烃受体活性相关性最强的,且出现率最高IL4I1

为了搞清楚这个隐藏的“大佬”,研究人员对7种色氨酸代谢酶进行了重复分析,发现IL4I1居然是芳烃受体相关模块中出现率最高的一个,甚至比IDO1和TDO2都要高,也就是说,在多种人类肿瘤中,与芳烃受体活性相关性最强的,是IL4I1。让研究人员挺吃惊的是之前IL4I1主要被发现是可以催化苯丙氨酸氧化脱氨为苯丙酮酸,还没有发现过它能够在芳烃受体信号通路中发挥作用。

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3. 深入研究IL4I1作用机制:IL4I1代谢色氨酸生成的吲哚-3-丙酮酸激活了芳烃受体

在脑胶质瘤细胞模型中,IL4I1的增加提高了芳烃受体的活性和靶基因,包括IDO1和TDO2的转录,反之,IL4I1减少,降低了芳烃受体活性和靶基因的转录。那么IL4I1是通过谁来激活芳烃受体的呢?

和以前的研究一致,在培养过程中,IL4I1会消耗苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸,分别产生苯丙酮酸、羟基苯丙酮酸和吲哚-3-丙酮酸,用它们三个去诱导芳烃受体,研究人员确定了,是吲哚-3-丙酮酸激活了芳烃受体,和犬尿氨酸(就是前面说过的被IDO1和TDO2分解后产生激活芳烃受体的那个)相比,吲哚-3-丙酮酸能够以更低的浓度完成任务。吲哚-3-丙酮酸以芳烃受体依赖性的方式,增强了细胞的运动性,激活了杀伤性T细胞中的芳烃受体,并且减少了它们的增殖。

4. 高水平IL4I1增加死亡风险

在脑胶质瘤和低度恶性淋巴瘤患者的肿瘤样本中,都检测到了IL4I1的表达,高水平的IL4I1与两种患者的存活率降低均有关。与低水平相比,高水平患者的死亡风险分别增加了2.3倍和3.3倍。

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5. IL4I1或是新的肿瘤代谢检查点:抑制IL4I1改善了杀伤性T细胞的细胞功能

除了以上两种肿瘤,在大多数实体瘤患者中,与正常组织相比,肿瘤组织中IL4I1的表达都明显更高,弥漫性大B细胞淋巴瘤是最高的。不但如此,IL4I1的表达基本都要高于IDO1和TDO2,也就是说,IL4I1也是肿瘤中的一个主要的色氨酸代谢酶。

高表达IL4I1的肿瘤表现出一些免疫细胞,如骨髓来源的抑制细胞(MDSC)和调节性T细胞的富集。多组学因素分析表明,IL4I1与多药耐药干细胞和调节性T细胞的存在密切相关。恰巧,MDSC和调节性T细胞的富集也是慢性淋巴细胞白血病的特征,在复发性患者中,IL4I1的表达也与芳烃受体的激活有关。因此,研究人员在慢性淋巴细胞白血病小鼠模型中进行了实验,再次验证了IL4I1与癌细胞的运动性增加和免疫抑制有关,而抑制IL4I1则改善了杀伤性T细胞的细胞功能。这意味着,IL4I1是一个新的肿瘤代谢检查点。

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另外,在一项PD-1单抗nivolumab治疗的晚期黑色素瘤患者试验中,研究人员观察到了IDO1和IL4I1的增加,这个队列中有一部分患者先前接受过ipilimumab治疗,而对于其他未接受过ipilimumab但接受了nivolumab治疗的患者,IL4I1的水平也有显著增加。

研究结论

虽然之前认为IDO1可能是导致PD-1抑制剂不起效的原因,但IDO1抑制剂与PD-1抑制剂联合治疗的临床试验却失败了。基于这次的研究,研究人员认为,或许IL4I1正是试验失败的原因所在,IDO1抑制剂无法抑制IL4I1的活性。

对于这项研究,通讯作者Christiane Opitz博士表示,IL4I1有成为治疗靶点的巨大潜力,目前,色氨酸代谢酶抑制剂在临床试验中并没有取得好的效果,而IL4I1的作用一直被忽略了,它的临床应用价值值得研究人员去探索。

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